1.驗證法規

新版GMP附(fu)錄1 無菌藥品：

第四十一條過(guo)(guo)濾(lv)器應當盡可能不(bu)脫落纖維。嚴禁使用含(han)石棉的過(guo)(guo)濾(lv)器。過(guo)(guo)濾(lv)器不(bu)得(de)因與產(chan)品發生反應、釋(shi)放物質(zhi)或吸附作用而對產(chan)品質(zhi)量造成不(bu)利影響。

第(di)七十(shi)五條非zui終滅菌產(chan)品的過濾除菌應當符合以下要求：

（四）過(guo)(guo)濾除菌工藝應(ying)(ying)當(dang)經過(guo)(guo)驗證(zheng)，驗證(zheng)中應(ying)(ying)當(dang)確定過(guo)(guo)濾一定量藥液所(suo)需時(shi)間及過(guo)(guo)濾器二側的(de)壓(ya)力(li)。任(ren)何(he)明(ming)顯(xian)偏離正常時(shi)間或壓(ya)力(li)的(de)情況應(ying)(ying)當(dang)有記錄(lu)并進行調查(cha)，調查(cha)結果應(ying)(ying)當(dang)歸入批記錄(lu)。

（五）同一(yi)規格和型號的除(chu)菌過(guo)濾器使(shi)用(yong)時(shi)限應當經過(guo)驗證，一(yi)般(ban)不得超過(guo)一(yi)個工(gong)作日。

2.驗證內(nei)容

從法(fa)律的規定看，需要驗證的內容如下：

1）zui終滅菌(jun)制(zhi)劑

需要驗證：兼容(rong)性(xing)，溶出(chu)物，吸(xi)附性(xing)，選做“物料(liao)的(de)完整性(xing)數據(ju)生成”。

需要確認：無纖維脫落、潔凈度(du)、生物安全(quan)性。

2）非zui終滅菌(jun)制劑

需要驗證：兼容性(xing)，溶出物，吸附性(xing)，細菌生(sheng)存性(xing)，細菌挑(tiao)戰，選做“物料(liao)的(de)完(wan)整性(xing)數據生(sheng)成”。

需要(yao)確認(ren)：無纖維(wei)脫落、潔凈度、生(sheng)物安(an)全性。

3.驗證方(fang)法(fa)

3.1 兼(jian)容性分(fen)析

先將濾(lv)膜(mo)或(huo)濾(lv)芯(xin)浸泡在藥(yao)液(ye)(ye)中，在達到總計(ji)接(jie)觸時間(jian)之后(hou)，檢(jian)測(ce)濾(lv)膜(mo)或(huo)濾(lv)芯(xin)浸泡前后(hou)的(de)(de)(de)變(bian)化，檢(jian)測(ce)指標有：濾(lv)膜(mo)的(de)(de)(de)完(wan)整性，水流(liu)速，重量，膜(mo)厚(hou)、濾(lv)芯(xin)的(de)(de)(de)強度、外觀變(bian)化等物(wu)理參數(shu)。當變(bian)化率小于規(gui)定的(de)(de)(de)指標時（目前尚無統一(yi)的(de)(de)(de)標準，一(yi)般由濾(lv)芯(xin)廠家根據(ju)大量驗證(zheng)結(jie)果確定），確認濾(lv)膜(mo)或(huo)濾(lv)芯(xin)的(de)(de)(de)與藥(yao)液(ye)(ye)的(de)(de)(de)兼容性。

3.2 溶(rong)出(chu)物(wu)分析

溶出物——Extractables，是指(zhi)可以(yi)通過人工(gong)或超(chao)常規的力量（如溶劑、溫度、或時(shi)間）去除的一種(zhong)化學物(wu)質。

析出物——Leachables，是指在儲(chu)存或正常(chang)使用條件下，可以從(cong)接觸(chu)表面遷(qian)移進入藥品或工藝流體的一(yi)種化學組分(fen)。

一般(ban)認為析出物(wu)是(shi)溶出物(wu)的(de)子集。

溶出物的分析方(fang)法有：NVR法、TOC法、RP-HPLC法等。

溶出(chu)物(wu)驗證(zheng)(zheng)的(de)目(mu)的(de)是證(zheng)(zheng)明(ming)(ming)濾(lv)芯在藥液中的(de)溶出(chu)物(wu)屬(shu)于濾(lv)芯固(gu)有的(de)物(wu)質，排(pai)除濾(lv)芯遭受(shou)外源污染的(de)可能性，并且(qie)證(zheng)(zheng)明(ming)(ming)這種(zhong)溶出(chu)物(wu)是安全的(de)。

濾芯(xin)的溶出物驗(yan)證需要濾芯(xin)本(ben)身通過如下驗(yan)證：

1）濾芯本(ben)身(shen)材質符(fu)合食品接(jie)觸(chu)級塑料(liao)要求或飲(yin)用水設(she)備(bei)衛生標準。

2）濾芯通(tong)過生物(wu)安全性測試（USP<88>或中(zhong)國藥典二(er)部(bu)規定的(de)異常毒性測試）。

3.3 吸附驗(yan)證(zheng)

當(dang)藥(yao)液的成分對(dui)其(qi)藥(yao)效(xiao)非常重(zhong)要，而濾(lv)芯可能(neng)產(chan)生很強的吸附時需(xu)要做吸附驗證。一(yi)般由濾(lv)芯使用(yong)者(zhe)自行(xing)完成。

部分過濾(lv)器對產(chan)品(pin)的吸附作用(yong)極(ji)小(xiao)，或(huo)產(chan)品(pin)吸附對產(chan)品(pin)活性成(cheng)分影響(xiang)極(ji)小(xiao)時，吸附評估(gu)僅需要產(chan)品(pin)與濾(lv)芯小(xiao)規模(mo)接觸后，得到(dao)影響(xiang)極(ji)小(xiao)的結論，并(bing)不需要作出吸附曲線。

若(ruo)經評估(gu)濾芯的(de)吸附對產品影響很大，則需要建立(li)預吸附飽和方案。

3.4 細菌(jun)生存性(xing)

細(xi)(xi)(xi)菌(jun)生存(cun)性試(shi)驗是細(xi)(xi)(xi)菌(jun)挑(tiao)戰的(de)前提，其目的(de)是尋(xun)找細(xi)(xi)(xi)菌(jun)挑(tiao)戰可能的(de)驗證方案。根據生存(cun)性結果的(de)不(bu)同，將(jiang)料液(ye)(ye)和工(gong)(gong)藝定性為殺(sha)菌(jun)、中度殺(sha)菌(jun)、或非(fei)殺(sha)菌(jun)。與(yu)(yu)料液(ye)(ye)接觸工(gong)(gong)藝時(shi)間后(hou)，細(xi)(xi)(xi)菌(jun)logTr <1（死亡(wang)(wang)率(lv)<90％）的(de)產(chan)品屬于(yu)非(fei)殺(sha)菌(jun)性產(chan)品；與(yu)(yu)料液(ye)(ye)接觸60min內，細(xi)(xi)(xi)菌(jun)logTr >1 （死亡(wang)(wang)率(lv)>90%）的(de)產(chan)品屬于(yu)殺(sha)菌(jun)性產(chan)品；與(yu)(yu)料液(ye)(ye)接觸60min內，細(xi)(xi)(xi)菌(jun)logTr <1（死亡(wang)(wang)率(lv)<90％），同時(shi)與(yu)(yu)料液(ye)(ye)接觸工(gong)(gong)藝時(shi)間后(hou)，細(xi)(xi)(xi)菌(jun)logTr >1（死亡(wang)(wang)率(lv)>90%）的(de)產(chan)品屬于(yu)中度殺(sha)菌(jun)產(chan)品。

3.5 細菌(jun)挑戰(zhan)

細菌(jun)挑戰適(shi)用(yong)于除菌(jun)過濾工藝驗證。

除菌級過濾器是指能(neng)夠濾除所有(you)微(wei)生物，下游得到無(wu)菌無(wu)菌濾出液(ye)的過濾器。

除菌過濾工藝的物理檢測手段是濾芯的完整性檢測，生物指示劑為B. dimininuta，ATCC 19146，挑戰水平不低于10⁷CFU/cm2。

根據生存(cun)性結果，殺菌性產(chan)品和非(fei)殺菌性產(chan)品的(de)挑(tiao)戰(zhan)(zhan)方(fang)式不同，非(fei)殺菌性產(chan)品直(zhi)接接種細(xi)菌后挑(tiao)戰(zhan)(zhan)，殺菌性產(chan)品需要在(zai)產(chan)品循環(huan)后沖洗，再(zai)清除產(chan)品殘留后再(zai)用替(ti)代液挑(tiao)戰(zhan)(zhan)。

3.6 物料完整性(xing)數據生成

物(wu)料完整(zheng)(zheng)(zheng)性(xing)(xing)數據生(sheng)成(cheng)不屬于法(fa)律強制要求(qiu)驗證(zheng)的內容(rong)，其驗證(zheng)目的是使用(yong)產(chan)品(pin)(pin)代替水作為(wei)潤(run)濕液(ye)，從而簡化(hua)完整(zheng)(zheng)(zheng)性(xing)(xing)測試的程(cheng)序。該驗證(zheng)非常(chang)適合滅(mie)菌后濾芯的完整(zheng)(zheng)(zheng)性(xing)(xing)檢(jian)測和不能(neng)與(yu)水接觸物(wu)料的完整(zheng)(zheng)(zheng)性(xing)(xing)檢(jian)測，但產(chan)品(pin)(pin)完整(zheng)(zheng)(zheng)性(xing)(xing)數據生(sheng)成(cheng)的前提是產(chan)品(pin)(pin)是穩定的，揮發(fa)性(xing)(xing)適當的溶(rong)(rong)液(ye)，懸濁液(ye)、強揮發(fa)性(xing)(xing)溶(rong)(rong)液(ye)等無法(fa)進行相關驗證(zheng)。產(chan)品(pin)(pin)完整(zheng)(zheng)(zheng)性(xing)(xing)數據生(sheng)成(cheng)的結果必須得(de)到細菌挑戰的驗證(zheng)。